去甲肾上腺素能功能障碍与冲动和注意力不集中障碍有关。啮齿动物连续表现测试(rCPT)量化了注意力和冲动性的变化。
使用NA受体拮抗剂研究NA在rCPT可变刺激持续时间(vSD)和可变间隔时间(vITI)计划中测量的注意和冲动行为中的作用。
两组36只雌性C57BL/6JRj小鼠分别按rCPT vSD和vITI时间表进行检查。两个队列均接受以下肾上腺素受体拮抗剂:α1 (doxazosin, DOX: 1.0、3.0、10.0 mg/kg)、α2(育安宾，yooh: 0.1、0.3、1.0 mg/kg)和β1/2 (propranolol, PRO: 1.0、3.0、10.0 mg/kg)，采用连续平衡拉丁方设计，并采用侧边参考测量。随后检查拮抗剂对运动活动的影响。
DOX在两种方案中表现出相似的效果，提高了辨别能力和准确性，降低了反应性和冲动性，并且DOX还降低了运动活动。在vSD计划中，YOH对反应性和冲动性有显著的影响，同时损害了判别性和准确性。YOH不影响运动活动。PRO增加了反应性和冲动性，降低了准确性，但不影响辨别能力或运动活动。
α2或β1/2肾上腺素受体拮抗剂引起的反应性和冲动性增加相似，注意力表现恶化，而α1肾上腺素受体拮抗剂则表现相反的效果。我们的研究结果表明，内源性NA对rCPT中的大多数行为施加双向控制。平行的vSD和vITI研究显示在效果上有很大的重叠，但也有一些差异表明对去肾上腺素能操作的不同敏感性。
注意力和冲动调节的中断与多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)信号的功能失调有关。在注意缺陷多动障碍(ADHD)中，注意力不集中和冲动的病理症状可以用兴奋剂或非兴奋剂治疗，这广泛地增强了儿茶酚胺的传递(Sonuga-Barke et al. 2010;Del Campo et al. 2011;blush et al. 2017;Wolfers et al. 2020)。虽然ADHD患者的能性功能障碍的证据相对于能性功能障碍不那么有力，但有证据表明，能性治疗会导致与精神症状相关的行为改变(Del Campo et al. 2011)。注意表现与觉醒呈倒u型关系，其中DA和NA水平不足和过多都与次优表现相关(Arnsten et al. 2007;Arnsten and Robbins 2009)。NA对α2肾上腺素具有较高的亲和性，并且在低至中等NA水平时优先与α2肾上腺素受体结合，而高NA水平通过α1和β1/2肾上腺素受体活性过高而使注意力表现恶化(Ramos and Arnsten 2007;Arnsten 2011)。中等水平的α - 1肾上腺素受体信号传导在某些任务中是有益的，包括注意力集中转移和持续注意力(Arnsten et al. 1999;Birnbaum et al. 2004;Baldi and Bucherelli 2005;Lapiz and Morilak 2006;Ramos and Arnsten 2007;Berridge and Spencer 2016;斯宾塞和贝里奇2019)。据报道，β1和β2受体亚型对工作记忆的影响相反(Ramos et al. 2005,2008)。
啮齿类动物的行为分析被用来研究儿茶酚胺的传递如何调节注意力和冲动。最近开发的啮齿动物连续表现测试(rCPT)通过包括在单个固定位置呈现的目标和非目标(S -)刺激来评估区分刺激的能力(Kim et al. 2015)。这与通过五项选择连续反应时间任务(5-CSRTT) (Bari et al. 2008)和五项选择连续表现测试(5C-CPT) (Young et al. 2009)评估的空间分裂注意力形成对比。在rCPT和5C-CPT中同时包含目标和非目标刺激，提高了对人类版本CPT的可翻译性。与人类CPT类似，rCPT包括反映可判别性(d '，也称为可探测性)和反应偏差(C)的测量。rCPT还测量等待冲动性，定义为在刺激出现之前以过早反应的形式做出反应的倾向(Voon 2014)。与5-CSRTT和5C-CPT类似，rCPT可以使用可变刺激持续时间(vSD)和可变试验间隔(vITI)时间表。vSD时间表通常被用来增加注意需求，通常通过准确性降低或可判别性降低来衡量(Bari et al. 2008;Higgins and Breysse 2008;Callahan等人，2019)，而vITI时间表通常用于对抑制控制征税，以过早反应衡量(Robbins 2002;Bari et al. 2008;Amitai and Markou 2011;Callahan et al. 2019)。虽然使用固定的位置进行目标(S+)和非目标(S -)刺激呈现可以提高对人类cpt的可翻译性，但测定排列在S+/S -呈现比例上有所不同。本研究中使用的rCPT时间表以1:1的比例呈现刺激，而人类排列通常提供S+(例如，Conners的CPT;9:1 S+:S?)或S?刺激(例如，X-CPT;1:5 S+:S?)，分别使受试者偏向于有反应(go)或无反应(no-go)。通过不诱导这种反应偏差，在rCPT中啮齿动物的认知需求相对于在cpt中的人类更低，例如，因为有更少的有效的不去反应。通过1:1的刺激比例，rCPT比临床CPTs更接近啮齿类动物的go/no-go任务(Kim et al. 2015)。然而，一些人类CPT研究使用了甚至1:1的概率(Losier et al. 1996)，并且已经表明，高S+概率(例如50%)促进了更自由的反应策略，挑战了抑制控制系统(Lynn和Barrett, 2014)。另一个重要的考虑因素是，rCPTs必须使用比人类CPTs更高的S+比率，因为小鼠的任务参与是由奖励驱动的，并且小鼠本身没有参与任务的动机。
我们的研究小组最近在rCPT vSD计划中研究了选择性和非选择性DA/NA再摄取抑制剂(cabalero - puntiverio et al. 2019, 2020)，随后在修改的rCPT vITI计划中研究了DA/NA再摄取抑制剂(Prichardt et al. 2023)。NA再摄取抑制剂托莫西汀的一般作用是减少vSD (cabalero - puntiverio et al. 2019, 2020)和vITI计划(Prichardt et al. 2023)中的过早反应并增加可鉴别性。DA再摄取抑制剂安非他明减少了vSD (cabalero - puntiverio et al. 2019, 2020)和vITI计划(Prichardt et al. 2023)中的过早反应并提高了可辨别性，这些效果取决于动物的基线表现(以下称为参考表现)。这些药物提高了DA和NA的水平，证实了DA和NA在注意和冲动调节中的作用。通过使用竞争性NA/DA受体拮抗剂，本研究检测了不同类型的DA和NA受体(R)在调节rCPT行为中的具体作用。我们包括了vSD和vITI时间表，并在其他行为分析中观察到的影响的背景下讨论了结果。由于收集的数据量大，NA和DA R拮抗剂的结果分别在两篇文章中发表，我们参考了另一篇关于DA拮抗剂结果的研究(Klem et al. 2023)。
在这项研究中使用了两个队列，分别为35只和36只雌性C57BL/6JRj小鼠(法国Janvier)，处理后年龄为7周，研究结束后年龄为10个月。各组(每笼4只)置于相对湿度40 ~ 60%、温度20 ~ 22℃的受控环境中。在上午8点开灯的情况下，将小鼠置于常规的12h/12h暗-光循环中。这些笼子以木棍、攀爬绳和红色塑料庇护所的形式提供了丰富的食物。在训练前一周，老鼠被处理并习惯了实验者和液体强化(Yazoo Kids不添加糖草莓牛奶)。根据Janvier提供的生长曲线，在处理过程中，将小鼠从即兴摄食转移到限制摄食环境，使其体重保持在即兴摄食体重的85%。老鼠可以自由饮水。我们将雌性小鼠与雄性小鼠分开饲养，这可能导致Lee-Boot效应，即当雌性小鼠与雄性小鼠隔离饲养时，发情周期受到抑制或延长(Champlin 1971;Van Der Lee and Boot 1955)。与雄性老鼠相比，这种只饲养雌性老鼠的做法导致了更低水平的战斗或压力(Fredericson 1952;Scott和Fredericson 1951)，为更道德的实验室住房实践做出了贡献。此外，实验是在光照阶段进行的，因为我们内部的rCPT数据表明，光照/黑暗周期对性能的影响有限。这一观察结果得到了一项综合综述的支持，该综述发现，小鼠在光明阶段和黑暗阶段表现出相似的社会得分，并且在光明阶段的测试足以估计在黑暗阶段获得的分数(Yang et al. 2008)。所有程序均经丹麦动物实验监察局批准，许可证号:2017-15-0201-01195，并按照欧盟动物实验指令2010/63/EU和86/609/EEC进行。
我们的rCPT方案基于Kim等人(Kim et al. 2015)的原始方案，如前所述(cabalero - puntiverio et al. 2019, 2020;Prichardt et al. 2023)。我们的实验和数据分析的简要描述将在以下章节中给出。
rCPT装置
小鼠被放置在触屏操作的梯形状室中(Campden Instruments Ltd.， Leicester, UK)。这些腔室被安置在声音和光线衰减的盒子里。在每个房间的前面都有一个触摸屏，上面覆盖着一个黑色丙烯酸面罩，上面有三个相同的切口。切口的中心呈现视觉刺激，ABET II (Lafayette Instruments, IN, USA)记录、收集并生成原始数据，用于后续分析。实验者并没有对给药方案一无所知。
rCPT响应Nse类型、流程和参数
在rCPT中，S+和S -以偶数频率(50%)呈现为块随机化。命中被指定为对S+的响应，并引起1-s音调和20 μL液体增强。当鼠标不响应S+时，就会出现miss。当出现S?时，响应被归类为假警报(也称为错误)，而没有响应被归类为正确拒绝。一个错误将引出一个纠正试验，其中S -再次出现。对纠正试验S -的反应(纠正试验错误)触发另一个纠正试验，这个循环一直持续到动物正确地保留其反应，然后，以50/50的几率进行S+和S -的常规试验。注意，在校正试验中获得的错误和正确拒绝不包括在rCPT参数计算中。在试验间隔(ITI)期间，在刺激之间显示空白屏幕。在ITI期间触摸空白屏幕被归类为过早反应，并触发ITI重新启动纠正循环，其中相同类型的ITI持续时间，例如3-s ITI类型，将反复出现，直到动物在整个ITI持续时间内保留其反应。rCPT参数是根据这些行为计算出来的，概述如下。
命中率:
虚警率:
可判别性(可探测性):d '=z(HR)?z(FAR)
准确性:
响应标准(响应性)
过早响应级别:%PR
初次接触水平:
在计算HR、FAR、%Acc时，必须在分母和分子上都加上1，以确保参数不等于零，否则将无法计算d '、C或进一步的数据转换。
vSD计划计算了%PR，而vITI计划ITI重启循环期间的过早响应分为首次接触(FiT)和后续接触(FoT)，用于计算%FiT和FoT/FiT比率(Prichardt et al. 2023)。Prichardt及其同事的研究表明，FiT和fts是不同的行为，rCPT中的%FiT提供了一种更敏感的等待冲动测量方法，并可能更直接地转化为5-CSRTT中的%PR (Prichardt et al. 2023)。FoT/FiT参数仍有待表征，我们已将该参数的数据包含在补充材料中以支持这一表征。此外，我们还纳入了准确性，这是在5-CSRTT中用于测量注意力表现的指标，但在之前的rCPT研究中并未纳入。包括rCPT研究的准确性增加了rCPT和5-CSRTT研究之间的可比性，并提供了更细致入微的理解，当与d '一起描述时对注意力表现的影响。
rCPT培训和测试
实验过程的概述如图1所示。
图1
实验时间轴。当小鼠到达时，它们被分成两组，分别用于vSD或vITI计划研究。药物实验采用连续平衡拉丁方设计，每次实验前后均取参考测量值。对于每只小鼠，给定药物实验的参考水平计算为分别在拉丁方设计之前和之后放置的两个车辆参考时段的平均值。我们进行了DOX、YOH、PRO、SCH和RAC药物研究，其中后者在一篇单独的文章中介绍，重点是多巴胺拮抗剂(Klem et al. 2023)。随后，将小鼠聚集在一起，进行运动活动试验，检查所有药物和剂量，除了1.00 mg/kg PRO，如相关讨论部分所述。缩写:rCPT啮齿动物连续性能试验，vSD可变刺激持续时间，vITI可变试验间隔时间，DOX多沙唑嗪，YOH育安宾，PRO普萘洛尔，SCH SCH23390, RAC raclopride, VEH vehicle, DA R多巴胺受体
小鼠最初习惯于拔罐和液体强化1周，然后开始限制食物。老鼠习惯于在一个单独的房间里，在那里他们在20分钟内从收集杂志中摄取0.3毫升的液体奖励。rCPT训练每周进行五次，每次持续30分钟，或者直到达到最大奖励数量，以较短者为准。训练分为四个阶段，难度逐渐增加，见表1。前两个阶段只呈现一个白色方块或目标刺激S+。在第三阶段引入了一个S -，在第四阶段引入了四个新的S -，将其扩展到四个不同的非目标刺激。S+和S -以等概率伪随机呈现。各阶段随机设置2 s或3 s的间歇时间，刺激持续时间(SD)由10 s逐渐降低至2 s。有限保持是在刺激呈现时触发的，并设定了鼠标对图像做出反应的时间，无论它是否仍然呈现。随着训练阶段的进行，该值也逐渐降低，但通常比SD长0.5 s，直到达到最小值2.5 s。小鼠在完成第4阶段后达到基线训练，在那里它们每周保持第4阶段(基线)训练，直到其余的队列完成训练。vSD计划队列平均接受21±3 (SD)次训练，而vITI计划队列平均接受21±5次训练。
表1四个训练阶段和两个测试时间表的概述。以视界小鼠为例进行了目标刺激以横线作为目标刺激，而以竖线作为刺激的小鼠将这两种刺激互换。没有试验的最大次数限制
vSD和vITI测试时间表的特征也显示在表1中。如前所述，vSD和vITI计划被认为通过其计划设计对不同的行为提出了需求。vITI和vSD的治疗时间均延长至45分钟。vITI时间表与rCPT第4期的大部分特征相同，除了更长的可变tis(3,6或12 s)，这增加了检测过早反应的可能性，同时保持了ITIs的不可预测性。过早的反应会产生ITI重新启动循环，并延长刺激之间的时间，延迟产生奖励的可能性。除了更短和可变的刺激持续时间(sd)(随机设置为0.1、0.3、0.6或1.0 s)之外，vSD计划也具有第4阶段设置的特征。尽管SDs很短，但有限的保持时间固定在2.5秒，给小鼠相同的反应时间。训练后，动物习惯了分配的时间表(vSD或vITI)在五个疗程。为了尽量减少新颖性和应激对实验结果的影响，小鼠在每次适应过程中皮下注射10ml /kg的生理盐水。随后每周进行两次药物测试，两次测试之间至少间隔三天。在每次测试之前，进行第4阶段的测试，以确认每只小鼠仍然符合训练标准(d ' >1)。根据拉丁方设计(LSD)，以完全平衡的个体顺序对每种拮抗剂进行测试。lsd含有三种剂量的拮抗剂和间隔载药测量，由此可以计算相对于载药条件的反应变化。每次拮抗剂试验的两侧是载药处理后的参考测量值。所有化合物在测试前30分钟以10 mL/kg的体积皮下给药。
rCPT数据分析
用ABET软件对原始数据进行整理和分析。HR、FAR、d′、C、%PR和%FiT按描述计算。所有统计分析均在重复测量混合效应模型的MATLAB (Natick, MA, USA, version 2020b)中进行，使用混合效应模型的fitlme函数，如先前工作(cabalero - puntiverio et al. 2020)所述。分析包含以下模型:
每个参数依赖于几个固定效果以及随机效果动物ID。公式中初始的“1”表示截距。动物与动物之间的差异是用每种动物的随机效应来建模的。检查了治疗(剂量)、时间和参考性能的主要影响。该模型包括每种药物剂量与参考性能之间的主要相互作用(剂量:参考相互作用)，以确定药物效应是否依赖于参考，例如，一种药物是否只降低百分比PR参考值较高的小鼠的百分比PR。如果没有发现趋势或显著影响，则排除这种相互作用。模型中不同项的显著性计算基于F检验。个体固定效应估计用t检验检验。数据以柱状图和折线图两种形式表示。柱状图显示了未进行任何转换的观测数据，使用GraphPad Prism(版本9,La Jolla, CA, USA)生成。柱状图包括均值的标准误差(SEM)作为误差柱。线形图使用MATLAB进行说明，并使用最合适的数据转换来描述建模数据，以符合分析假设，这将在下一段中详细说明。折线图y轴表示相对于内部LSD车辆测量的药物反应(y=0处的虚线)。线形图中的X轴相对于整个队列的平均参考性能来排列小鼠，即队列的平均值设为X=0。这两个要素允许检测对队列的总体剂量效应和参考依赖效应(剂量:参考相互作用)。平均剂量效应估计为y轴上该线与X=0点之间的距离，如图2所示。折线图包括线周围的标准误差相位。在X=0处，这些相位的宽度对应于剂量固定效应的平均值的模型估计标准误差，然后根据斜率的标准误差向线的边缘调整，如图2所示。P<0.05为结果显著，显著性分别为P<0.05*、P<0.01**、P<0.001**。趋势值P<0.1，用星号(*)表示。请注意，星号用于描述显著的总体剂量效应，而斜率效应用标签#表示。在假设的图2中，灰线可能具有显著的总剂量效应，如*，但不具有显著的剂量与参考相互作用(斜率)，而黑线可能不具有显著的总剂量效应，但具有显著的剂量与参考相互作用，如#。
图2
概述如何解释本文中呈现的折线图。缩写:LSD拉丁方阵设计，VEH车辆
在适当的地方，将rCPT参数转换为符合分析的假设。在分析百分比和比率数据(HR、FAR、%Acc、%PR和%FiT)时，应用Logit变换来防止下限或上限效应的混淆。logit变换计算公式为:，其中Y为观测值，下限或上限为理论值。Logit变换为接近理论极限的值增加了权重。通过这种转变，例如，在两个载体值分别为6%和35%的小鼠中，%PR减少5%，将被视为前者的更大影响(从6%→1%的减少按比例大于从35%→30%的减少)，而不是在两者中表现为统一的影响。在logit变换中使用的理论极限将在补充材料中进一步描述。d '和C的计算不受天花板和地板效应的约束，不需要转换。统计方法的有效性和重测稳定性在参考值的相关分析中进行分析，见补充资料(“重测信度”)。
36只小鼠的队列大小是基于我们组内先前的研究，使用线图分析方法，通常需要至少30只小鼠，以确保从x轴一端低值小鼠到另一端高参考值小鼠的直线(cabalero - puntiverio et al. 2020, Prichardt et al. 2023)。
运动活动(LA)测定被用于评估拮抗剂的非特异性运动刺激或抑制作用，因为这种作用可能混淆rCPT行为输出的解释。LA试验在光线昏暗的室内进行，使用透明III型H型笼(长×宽×高:42.5 × 26.5 × 18 cm)，背景为光。笼子上覆盖着普通的塑料膜，上面有几个气孔，以防止跳跃和逃跑。LA由安装在天花板上的摄像机记录，并与安装了EthoVision XT (Noldus)软件的计算机连接。小鼠在测试前不适应房间，但在记录活动前允许5分钟适应测试场所。所有化合物在实验前30分钟以10 mL/kg的体积皮下给药，实验开始于将小鼠置于实验区5分钟后，记录40分钟。在小鼠之间清洗实验区。每只小鼠进行两次试验，每次试验之间至少间隔7天。治疗是平衡的，以便每只老鼠接受不同的药物，并且在每个测试日代表所有剂量。原始数据由EthoVision XT (Noldus)软件记录和收集，并使用GraphPad Prism(版本9,La Jolla, CA, USA)进行分析。使用单因素方差分析(ANOVA)分析总行驶距离的治疗效果，随后使用Dunnett检验与车辆控制治疗进行事后计划两两比较。P值小于0.05认为结果显著。趋势值(0.05
皮下给药，所有溶液调至pH=7±1。甲磺酸多沙唑嗪(DOX 1.00、3.00和10.00 mg/kg)购自Adooq。盐酸育亨宾(YOH 0.10, 0.30, 1.00 mg/kg)购自Tocris。盐酸心得安(pro1.00、3.00、10.00 mg/kg)购自Medchemexpress。DOX溶解在5% d -葡萄糖和5%羟丙基- β -环糊精的载体中，其他药物的载体含有0.4%二甲亚砜和0.9%氯化钠。研究中使用的剂量范围是基于文献综述和本文补充材料(“剂量发现初步研究”)中描述的初步剂量发现研究。
摘要
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结果
讨论
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药物实验结果按测试顺序(DOX、YOH、PRO)如图3、4、5所示。vITI数据的所有结果，包括显著性和非显著性，汇编于表2,vSD数据汇编于表3。药物对rCPT反应潜伏期的影响见表4，对LA的影响见图6。表5列出了所有影响的摘要。时间和参考文献的主效应和固定效应在大多数分析中均有统计学意义。这表明参考值是结果值的有力预测因子，并证实了在统计建模中纳入参考值的重要性。时间的显著主要影响表明，某些参数存在随时间变化的漂移，并证实了在统计建模中将时间作为一个因素考虑在内的重要性。以下部分描述了对治疗的主要影响，比较个体剂量与载体的事后分析(包括剂量的固定效应和剂量:参考相互作用)，以及反应潜伏期的分析。为简洁起见，将只详细描述剂量、参比及其相互作用的趋势效应或重要的主要效应和固定效应。
图3
α1肾上腺素受体拮抗剂doxazosin (DOX: 1.00、3.00、10.00 mg/kg)啮齿动物连续性能试验结果。左边和右边分别显示了vITI和vSD时间表的数据。柱状图描述了原始比例尺上的观测数据，而折线图描述了经过适当转换的分析数据所产生的依赖参考的模型效应。折线图y轴表示在拉丁方设计中相对于受试者内部VEH测量的变化。x轴上的零值表示整个队列的参考值的平均值。显著参考依赖的处理效果反映在线斜率显著不同于0。折线图包括一个带阴影的标准误差相位，描绘了X=0时剂量的模拟标准误差，经向边缘的斜率的标准误差修正。缩写:vSD可变刺激持续时间，vITI可变试验间隔时间，VEH车辆，FAR虚警率，impp .冲动性，con .保守性。vITI和vSD: 36
图4
α2肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾(YOH: 0.10、0.30、1.00 mg/kg)啮齿动物连续性能试验结果。左边和右边分别显示了vITI和vSD时间表的数据。柱状图描述了原始比例尺上的观测数据，而折线图描述了经过适当转换的分析数据所产生的依赖参考的模型效应。折线图y轴表示在拉丁方设计中相对于受试者内部VEH测量的变化。x轴上的零值表示整个队列的参考值的平均值。显著参考依赖的处理效果反映在线斜率显著不同于0。折线图包括一个带阴影的标准误差相位，描绘了X=0时剂量的模拟标准误差，经向边缘的斜率的标准误差修正。缩写:vSD可变刺激持续时间，vITI可变试验间隔时间，VEH车辆，FAR虚警率，impp .冲动性，con .保守性。vITI: 36, vSD: 35
图5
β1/2肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔(PRO: 1.00、3.00、10.00 mg/kg)啮齿动物连续性能试验结果左边和右边分别显示了vITI和vSD时间表的数据。柱状图描述了原始比例尺上的观测数据，而折线图描述了经过适当转换的分析数据所产生的依赖参考的模型效应。折线图y轴表示在拉丁方设计中相对于受试者内部VEH测量的变化。x轴上的零值表示整个队列的参考值的平均值。显著参考依赖的处理效果反映在线斜率显著不同于0。折线图包括一个带阴影的标准误差相位，描绘了X=0时剂量的模拟标准误差，经向边缘的斜率的标准误差修正。缩写:vSD可变刺激持续时间，vITI可变试验间隔时间，VEH车辆，FAR虚警率，impp .冲动性，con .保守性。vITI: 36, vSD: 35
表2可变试验间隔(vITI)时间表混合效应模型的统计输出。使用MATLAB R2020b版本，在重复测量混合效应模型中分析结果。输出分为模型的主要效果和与车辆的事后固定效果比较。我们检测了多沙唑嗪(1,3,10 mg/kg)，育亨宾(0.1,0.3,1.0 mg/kg)和心得安(1,3,10 mg/kg)。低、中、高是指相对的温度药物剂量的浓度。显著效应(P<0.05)和趋势效应(0.05 表3可变刺激持续时间(vSD)计划混合效应模型的统计输出。结果在重复测量混合效应模型中进行分析，使用MATLAB版本R2020b。输出分为模型的主要效果和与车辆的事后固定效果比较。我们检测了多沙唑嗪(1.00、3.00、10.00 mg/kg)、育亨宾(0.10、0.30、1.00 mg/kg)和心得安(1.00、3.00、10.00 mg/kg)。低、中、高是指相对的温度药物剂量的浓度。显著效应(P<0.05)和趋势效应(0.05 表4治疗对反应的效果概述检测rCPT调度中的延迟。使用Prism 9对结果进行单向方差分析，并与载具(Dunnett)进行多次比较。注意，奖励收集延迟值不包括SEM，因为平均值在分析时进行了对数转换，然后在此表中进行了反向转换。显著效应(P<0.05)和趋势效应(0.05 图6 在运动试验中行走的总距离，通过单因素方差分析，与单个剂量(Dunnett’s)的车辆进行多次比较。数据在分析前进行对数变换，并以未变换值(平均值±S.E.M.)表示。显示个体剂量的显著性，其中趋势值(0.05 表5在rCPT vSD和vITI时间表的发现概述，并在运动试验 Doxazosin 主效应:治疗对HR有显著的主效应(f3138=8.22;P <0.001)， far (f3138=7.32;P<0.001)， %Acc (f3138=3.29;P<0.05)， c (f3138=14.05;P<0.001)， FiT % (f3138=26.05;P<0.001)，但d '上没有。 特定剂量效应:与载药相比，各剂量效应的事后分析显示，10.00 mg/kg DOX显著降低HR (P<0.001)。10.00 mg/kg DOX组显著降低FAR (P<0.01)， 3.00 mg/kg剂量组有降低FAR的趋势(P=0.077)。DOX对d '无显著影响。10.00 mg/kg剂量有增加%Acc的趋势(P=0.091)。10.00 mg/kg DOX显著提高了反应标准C (P<0.001)，导致反应策略更为保守。DOX可呈剂量依赖性降低%FiT，在3.00 (P<0.01)和10.00 mg/kg时效果显著(P<0.001)。这些影响都不依赖于参考文献。 潜伏期效应:10.00 mg/kg时，DOX增加了正确潜伏期(P<0.001);1.00 mg/kg有增加错误潜伏期的趋势(P=0.050)，而3.00 mg/kg显著增加错误潜伏期(P<0.05)。所有DOX剂量均减缓了奖励收集反应(1.00 mg/kg组P<0.05, 3.00和10.00 mg/kg组P<0.001)。 育亨宾 主效应:治疗对HR有显著的主效应(f3138=2.91;P<0.05)，但对其他参数无显著主效应。 特定剂量效应:HR, FAR, d '和%Acc没有受到任何YOH剂量的显著影响。1.00 mg/kg剂量显示出降低C的趋势效应(P=0.088)，即引起更自由的反应策略，这与参考无关。1.00 mg/kg剂量对%FiT没有显著的总体剂量效应，但表现出显著的剂量与参考相互作用，参考%FiT值高的小鼠%FiT增加更明显(P<0.05)。 潜伏期效应:YOH对正确或错误潜伏期无显著影响，而0.30 mg/kg (P<0.05)和1.00 mg/kg剂量(P<0.01)使奖励收集反应更快。 普萘洛尔 主效应:治疗对C有显著的主效应(f3138=3.75;P<0.05)和%FiT (f3135=26.76;P<0.001)， HR趋势效应(f3138=2.17;P=0.095)和FAR (F3, 138=2.57;P=0.057)，但对d′或%Acc无显著影响。 特定剂量效应:3.00 (P=0.072)和10.00 mg/kg剂量(P=0.051)与HR增加趋势相关。饲粮添加10.00 mg/kg显著提高了FAR (P<0.01)。这些影响都不依赖于参考文献。d '不受PRO剂量的影响。10.00 mg/kg PRO可显著降低%Acc (P<0.05)，而1.00 mg/kg PRO可改善低%Acc小鼠的%Acc，使高%Acc小鼠的%Acc恶化(P=0.099)。3.00 (P<0.05)和10.00 mg/kg (P<0.01) PRO显著降低了C，且不受参比影响。PRO的剂量依赖性增加了%FiT，在3.00和10.00 mg/kg剂量时显著升高(两种剂量均P<0.001)。10.00 mg/kg剂量对高FiT小鼠的%FiT增加作用显著(P<0.05)。 潜伏期效应:10.00 mg/kg时，PRO减少了正确的潜伏期(P<0.001)，并且所有剂量都不影响错误的潜伏期。所有PRO剂量均增加了奖励收集潜伏期(1.00 mg/kg组P<0.01, 3.00 mg/kg组P<0.05, 10.00 mg/kg组P<0.001)。 Doxazosin 主效应:治疗对HR有显著的主效应(f3138=12.26;P <0.001)，远(f3138=15.09;P<0.001)， %Acc (f3138=8.70;P<0.01)， c (f3135=18.52;P<0.001)， %PR (f3135=11.37;P<0.001)，而只有d '有趋势(f3138=2.46;P=0.084)。 特定剂量效应:10.00 mg/kg剂量显著降低HR (P<0.001)， 3.00 mg/kg剂量有降低趋势(P=0.089)。FAR显著降低了3.00 (P<0.01)和10.00 mg/kg (P<0.001)。10.00 mg/kg剂量组d′显著升高(P<0.05)。%Acc显著提高了3.00 mg/kg (P<0.05)和10.00 mg/kg (P<0.001)。这些影响不依赖于参考文献。C极显著提高了3.00 mg/kg (P<0.01)和10.00 mg/kg (P<0.001)。3.00 mg/kg (P<0.05)和10.00 mg/kg (P=0.095)剂量分别表现出显著和趋势剂量-参考相互作用。两种剂量对低碳小鼠的碳含量均有显著升高，而10.00 mg/kg剂量对高碳小鼠的碳含量有中度升高。DOX降低%PR呈剂量依赖性，分别为3.00 mg/kg (P<0.01)和10.00 mg/kg (P<0.001)，与参比无关。 潜伏期效应:DOX在3.00 mg/kg (P<0.05)和10.00 mg/kg (P<0.001)时减慢了正确反应，而试验剂量均不影响错误潜伏期。所有剂量均减缓了奖励收集潜伏期(1.00 mg/kg组P<0.05, 3.00和10.00 mg/kg组P<0.001)。 育亨宾 主效应:治疗对所有参数均有显著的主效应(HR: f3132=3.62;P<0.05) (far: f3132=9.77;P<0.001) (d ': f3132=4.88;P <0.01) (%Acc: f3132=7.92;P<0.001) (c: f3132=6.49;P<0.001) (% pr: f3132=5.99;P < 0.001)。 特定剂量效应:对YOH治疗的事后分析一般显示，在中低剂量、0.10和0.30 mg/kg时效应达到峰值，在1.00 mg/kg时效应较低。YOH极显著提高了HR, 0.10 mg/kg时达到峰值(P<0.01)， 0.30和1.00 mg/kg时增加幅度较小(P< 0.05)。FAR显著提高了0.30 mg/kg (P<0.001)和1.00 mg/kg (P<0.05)。d '极显著降低0.30 mg/kg (P<0.05)， %Acc极显著降低0.30 mg/kg (P<0.001)和1.00 mg/kg (P<0.01)，表明注意力受损。C显著降低0.30 mg/kg (P<0.001)和1.00 mg/kg (P<0.01)，表明这些剂量诱导了更自由的反应策略。%PR显著提高了0.30 mg/kg (P<0.001)和1.00 mg/kg (P<0.05)。这些影响都不依赖于参考文献。 潜伏期效应:YOH对正确或错误潜伏期无显著影响，但0.30 (P<0.05)和1.00 mg/kg (P<0.01)使奖励收集反应加快。 普萘洛尔 主效应:治疗对HR有显著的主效应(f3131=4.20;P<0.01)，远(f3134=4.17;P<0.01)， C (f3131=6.18;P<0.001)，但在d '、%Acc或%PR上没有。 特异性剂量效应:10.00 mg/kg显著增加HR (P<0.05)，且在该剂量下，存在显著的剂量与参比交互作用(P<0.05)，低HR小鼠的HR增加更为显著。3.00和10.00 mg/kg剂量有增加FAR的趋势(P均=0.053)，且这些影响均不依赖于参比。d '和%Acc不受PRO剂量的显著影响。10.00 mg/kg PRO显著降低C (P<0.05)， 3.00 mg/kg PRO有降低趋势(P=0.085)。10.00 mg/kg剂量对高碳小鼠的降碳作用具有趋势剂量-参考交互作用(P=0.064)。10.00 mg/kg剂量有增加%PR的趋势(P=0.090)，且不受参比影响。 潜伏期效应:PRO对正确或错误潜伏期没有显著影响，但所有剂量均减慢了奖励收集潜伏期(1.00 mg/kg组P<0.01, 3.00 mg/kg组P<0.05, 10.00 mg/kg组P<0.001)。 总行程汇总如下图6所示，统计输出如下文所示。 Doxazosin:单因素方差分析显示治疗对运动活动有显著的主效应(F3, 33=9.50;P < 0.001)。事后分析比较了车辆的剂量(Dunnett’s)，结果显示，行驶距离的减少与剂量有关(1.00 mg/kg时P=0.091, 3.00 mg/kg时P<0.01, 10.00 mg/kg时P<0.001)。 育亨宾:分析未显示治疗对运动活动有显著的主效应(F3, 33=0.95;P=0.430)，事后分析显示任何剂量均无显著影响。 心得安:分析显示治疗对运动活动无显著主效应(F2, 24=0.891;P=0.423)。事后分析发现，与载药相比，两种剂量(3.00 mg/kg组P=0.684, 10.00 mg/kg组P=0.324)无显著影响。注意，1.00 mg/kg PRO未包括在实验中，因为根据先前的研究，该剂量与不太可能的运动效应相关(Rodriguez-Romaguera等人，2009;Hecht et al. 2014)，并将减少可用于其他剂量分析的小鼠数量。 表5概述了所有数据。 下载原文档：https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s00213-023-06385-9.pdf
